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摘要：輸液袋由于密封性好，儲(chǔ)運(yùn)便捷，用后處理環(huán)保，易剪斷等特點(diǎn)，在如今的醫(yī)療領(lǐng)域中被廣泛用作藥溶液輸液容器。由于輸液袋用于儲(chǔ)存注射藥品，因此必須確保輸液袋包裝系統(tǒng)密封性完整，避免不溶性微粒入侵藥液。本文利用廣州標(biāo)際自主研發(fā)的AUTO GBM-L2 微泄漏密封測試儀對(duì)250 mL 0.9 % 氯化鈉注射液輸液袋進(jìn)行密封完整性檢測，并介紹了測試儀器、測試方法、方法建立及驗(yàn)證等，提供輸液袋密封完整性檢測的有效解決方案。
隨著輸液治療的普遍應(yīng)用，西方發(fā)達(dá)國家在20世紀(jì)50年代開始發(fā)展了軟包裝輸液，60年代全封閉式輸液軟袋投放市場，并于1972年大量應(yīng)用于臨床。目前歐美發(fā)達(dá)國家95%以上臨床使用的常規(guī)輸液均為全封閉的軟袋包裝，香港、中國臺(tái)灣地區(qū)已淘汰了瓶裝開放式輸液系統(tǒng)。塑料軟袋輸液包裝技術(shù)，根據(jù)軟袋的材質(zhì)分為PVC軟袋包裝技術(shù)和非PVC軟袋包裝技術(shù)。PVC軟袋對(duì)水、濕汽、空氣的阻隔性較差，易被水、濕汽及空氣滲透，不利于藥液的長期儲(chǔ)存，需要外包裝，此外在其生產(chǎn)過程中添加的增塑劑鄰苯二甲酸酯（DHEP）是一種致癌物，可能溶出于輸液中，對(duì)人體健康存在潛在危害[1]。而非PVC多層共擠膜軟袋是由3層或5層共擠膜制成的，其材料質(zhì)量符合歐洲藥典、日本藥典及美國藥典的標(biāo)準(zhǔn)，具有很低的透水性、透氣性及遷移性，適用于絕大多數(shù)藥物的包裝，因此目前非PVC軟袋占據(jù)大部分輸液市場[2]。
輸液袋的包裝系統(tǒng)密封完整性有助于保證藥液符合安全和質(zhì)量要求、防止微生物侵入和其他物質(zhì)或氣體的進(jìn)入。根據(jù)美國藥典USP 1207.2中介紹的系統(tǒng)密封完整性檢測方法，其中真空衰減法和壓力衰減法是定量檢測方法，常應(yīng)用于剛性包裝及柔性包裝密封性的定性定量檢測，其中真空衰減法要求被測樣品中應(yīng)存在氣體或液體，當(dāng)樣品內(nèi)容物存在液體時(shí)，目標(biāo)真空應(yīng)低于內(nèi)容物液體的蒸氣壓，若測試樣品內(nèi)容物為含顆粒物的懸濁液或粘度較高的液體，此時(shí)則不適用真空衰減法進(jìn)行檢測，而樣品內(nèi)容物為粉末也可能測試過程中堵塞漏孔，造成樣品假陰性的測試結(jié)果。
本次測試樣品為250 mL輸液袋，內(nèi)容物為 0.9 % 氯化鈉注射液，包裝內(nèi)存在常壓潔凈空氣，抽真空可有效建立測試腔與樣品包裝系統(tǒng)的內(nèi)外壓差，因此選用真空衰減法對(duì)樣品進(jìn)行檢測。設(shè)置有效的測試參數(shù)、通過模擬泄漏建立線性關(guān)系，測試陰性實(shí)體和模擬泄漏進(jìn)行準(zhǔn)確度驗(yàn)證。結(jié)果表明，該方法可有效檢測250 mL輸液袋柔性包裝的密封性。
1、材料與方法
1.1 儀器與材料
AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀，廣州標(biāo)際包裝設(shè)備有限公司；250 mL輸液袋亞克力實(shí)心陰性實(shí)體，廣州標(biāo)際包裝設(shè)備有限公司；FCO 220氣體流量計(jì)，F(xiàn)urness Controls Limited；0.9 % 氯化鈉注射液，規(guī)格為250 mL，公司自購。
1.2 研究方法
被測樣品放入定制的測試腔中，鎖緊腔蓋，儀器對(duì)測試腔進(jìn)行抽真空，系統(tǒng)平衡后，在預(yù)定時(shí)間內(nèi)，試樣內(nèi)外形成壓力差，在壓力的作用下試樣內(nèi)氣體/液體通過漏孔進(jìn)入測試腔，主機(jī)利用絕壓傳感器和差壓傳感器監(jiān)測腔體內(nèi)的壓力變化，判斷試樣是否泄漏。本次的測試設(shè)備使用AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀如圖1所示，針對(duì)待測樣品，測試參數(shù)設(shè)置如下：目標(biāo)真空500 Pa、循環(huán)1平衡時(shí)間5 s，測試時(shí)間5 s、循環(huán)2平衡時(shí)間10 s、測試時(shí)間30 s。
圖1 AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀
2、線性及范圍
氣體流量計(jì)與腔體有連接，打開連接通道時(shí)，可以向系統(tǒng)釋放一定體積的微小氣流，可為模擬泄漏。把250 mL的陰性實(shí)體放入腔體，蓋好上腔蓋，打開氣體流量計(jì)，調(diào)整5個(gè)不同氣體流量，分別測得不同流量下的真空衰減值。以引入泄漏量為X軸，對(duì)應(yīng)的測的真空衰減值為Y軸作標(biāo)準(zhǔn)曲線。線性回歸方程為：y = 341.69x + 77.49，R=0.9998，接收準(zhǔn)則為R＞0.999，表明0.041 mL/min~2.323 mL/min范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。
圖2 氣體流量計(jì)
3、陰性實(shí)體及引入泄漏流量驗(yàn)證
用陰性實(shí)體和氣體流量計(jì)引入已知的泄漏流量，驗(yàn)證測試系統(tǒng)的實(shí)測值與流量計(jì)的模擬值是否接近以判斷包裝系統(tǒng)測試結(jié)果的準(zhǔn)確性，采用與被測樣品外形、體積尺寸相同的實(shí)心體作為陰性對(duì)照樣品，放置在根據(jù)樣品尺寸定制的亞克力夾具中進(jìn)行測試，真空衰減值測試結(jié)果為83.7 Pa，結(jié)果判定為無泄漏，以氣體流量計(jì)模擬3.0 μm和5.0 μm漏孔對(duì)應(yīng)的泄漏流量進(jìn)行測試，測試結(jié)果如表1所示。
由表1可知，引入泄漏流量的模擬孔徑為3.0 μm和5.0 μm均能100%識(shí)別，偏差在0.5 μm以內(nèi)，方法準(zhǔn)確度良好。
4、樣品測試
方法建立和測試系統(tǒng)準(zhǔn)確性驗(yàn)證通過后，把3個(gè)待測分別放入定制測試腔內(nèi)，確認(rèn)腔體密閉后進(jìn)行測試，測出樣品的參考?jí)毫χ岛驼婵账p值。模擬泄漏孔徑5.0 μm的真空衰減值為164.6 Pa ＞ 83.7 Pa，模擬的5.0 μm漏孔與無泄漏陰性實(shí)體的真空衰減值有良好的區(qū)分度，因此選擇5.0 μm標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)作為泄漏判定閾值，樣品測試結(jié)果為合格。測試樣品如圖3所示，測試結(jié)果見表2。
圖3 測試樣品
5、討論與分析
（1）本次測試針對(duì)250 mL輸液袋的樣品，真空衰減法在AUTO GBM-L2 雙壓法微泄漏密封測試儀中的檢出限在5.0 μm，達(dá)到《化學(xué)藥品注射劑包裝系統(tǒng)密封性研究技術(shù)指南》中文獻(xiàn)報(bào)道檢出限＞1.0~5.0 μm級(jí)別，優(yōu)于微生物挑戰(zhàn)法，滿足包裝系統(tǒng)密封性的檢測需求。
（2）本文中的方法建立是基于特定測試樣品進(jìn)行開發(fā)及驗(yàn)證，不具通用性。針對(duì)不同的樣品需要根據(jù)實(shí)際樣品的具體尺寸設(shè)計(jì)貼合樣品的測試腔與陰性實(shí)體，再在此基礎(chǔ)進(jìn)行方法開發(fā)及驗(yàn)證。重點(diǎn)需要驗(yàn)證方法的測試靈敏度。
（3）本次測試依照YY/T0681.18的表述，使用氣體流量計(jì)連接測試腔體，用于引入不同速率的人為泄漏，驗(yàn)證泄漏測試的靈敏度。
（4）藥物制劑產(chǎn)品眾多，真空衰減法作為無損、快速、定量的檢測方法，廣泛應(yīng)用于凍干粉針劑、滴眼液、BFS、預(yù)充針等樣品的微泄漏檢測，而柔性包裝由于其自身特性，在測試過程中需要特制夾具對(duì)樣品進(jìn)行約束，且輸液袋一般為大體積容器，因此對(duì)測試的要求較常見剛性樣品更為苛刻，本文介紹的測試方法為類似的柔性包裝提供了一種可能的有效的檢測方案。
參考文獻(xiàn)
[1] 鄭光輝,王立梅.非PVC多層共擠膜軟袋輸液包裝技術(shù)探究[J].河北化工,2011,34(03):53-54+56.
[2] 張思忠 ,邢佩龍.大輸液包裝技術(shù)發(fā)展的新階段及新問題[J].上海醫(yī)藥,2003,(12):545-549.
